2023年10月17日，由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟病專業(yè)委員會舉辦的《腎病月月壇（第18期）——皮肌炎/多發(fā)性肌炎和抗磷脂綜合征及其腎損害的診治》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟病專業(yè)委員會主任委員、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會診中心主任、解放軍總醫(yī)院謝院生教授擔(dān)任大會主席，中日友好醫(yī)院王國春教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院石慧教授作為講課嘉賓，同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院余晨教授、中日友好醫(yī)院楊彥芳教授、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院李芬教授、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院唐琳教授以及中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）陳竹教授作為本次大會的討論嘉賓。
謝院生教授致辭
謝教授代表北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟病專業(yè)委員會及北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會診中心對各位專家、各位同仁及各位朋友參加本期“腎病月月壇”表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
謝教授介紹腎病月月壇自2022年5月線上舉辦后受到全國同仁的支持和歡迎。學(xué)術(shù)活動開始主要聚焦于腎臟疾病，以膜性腎病為主，后逐漸擴展到新冠相關(guān)性多學(xué)科論壇及風(fēng)濕病相關(guān)腎損害。在論壇內(nèi)容上，以臨床需求和臨床問題為導(dǎo)向，體現(xiàn)中醫(yī)和西醫(yī)的結(jié)合、腎科和其他學(xué)科的結(jié)合；在形式上，體現(xiàn)以講座、病例分享和點評討論相結(jié)合。本期討論和學(xué)術(shù)交流的主要內(nèi)容是皮肌炎、多發(fā)性肌炎和抗磷脂綜合征及其腎損害。皮肌炎、多發(fā)性肌炎和抗磷脂綜合征腎損害在臨床上常見，影響著患者的生活質(zhì)量和生命質(zhì)量。論壇內(nèi)容同樣包括講座和點評討論，針對皮肌炎、多發(fā)性肌炎和抗磷脂綜合征及其腎損害的問題展開交流和討論。本期邀請的講者和點評、討論嘉賓都是風(fēng)濕科和腎內(nèi)科非常著名的專家，具有豐富的臨床、教學(xué)和科研經(jīng)驗。
王國春教授講座
講題：皮肌炎/多發(fā)性肌炎的診治
皮肌炎的分類標(biāo)準(zhǔn)及其精準(zhǔn)分型
王國春教授重點給大家介紹了皮肌炎的不同分類診斷標(biāo)準(zhǔn)及5種肌炎特異性抗體及抗體陰性的皮肌炎各自的臨床特征。
王國春教授指出自身免疫性疾病存在著自身抗體，但不同的自身免疫性疾病侵犯的部位器官不同。皮肌炎或者多發(fā)性肌炎受累部位包括皮膚、肌肉、肺、心臟、腎臟也可累及，但無明顯特異性，這和ANCA相關(guān)血管炎腎臟受累存在差異，也值得我們?nèi)ニ伎肌?/span>
皮肌炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)相對其他風(fēng)濕性疾病存在落后的現(xiàn)象。最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)是2017年提出的EULAR/ACR分類標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)本身在制定過程持續(xù)長達(dá)十年的時間，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)問世后就偏落伍了，最大的遺憾是沒有肌炎特異性抗體，而肌炎特異性抗體在臨床的發(fā)病、診斷、治療、判斷預(yù)后等方面非常重要。此標(biāo)準(zhǔn)把皮肌炎分為兩大類，一類是無肌病性的皮肌炎，另一類是典型的皮肌炎。此標(biāo)準(zhǔn)使用寬泛，特異性低。正因為如此，此標(biāo)準(zhǔn)目前在不斷修訂中。
皮肌炎用的相對多的是2020年ENMC標(biāo)準(zhǔn)，具有簡單實用又準(zhǔn)確的特點。此標(biāo)準(zhǔn)強調(diào)要有典型的皮肌炎的皮疹，即Gottron征和Heliotrope征，加上近端的肌無力和肌酶的升高，就可診斷DM；如患者無肌酶結(jié)果，有Gottron征和Heliotrope征，同時肌炎特異性抗體譜存在陽性，也可診斷。DM-MSA即皮肌炎的肌炎特異性抗體主要是指，Anti-Mi2，Anti-SAE，Anti-NXP2，Anti-TIF1，Anti-MDA5這5個抗體?？贵w陰性也可以診斷皮肌炎。按照此診斷流程，皮肌炎總共可以分成六個類型。需要注意以下幾點：第一，以前報道的無皮炎的皮肌炎診斷皮肌炎，此標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為診斷不合理；第二，肌炎特異性抗體有十多種，包括抗合成酶抗體，HMGCR、SRP免疫介導(dǎo)壞死性肌病抗體，這些抗體都應(yīng)該診斷不同的疾病，因為不同抗體介導(dǎo)的皮肌炎臨床治療的反應(yīng)、結(jié)局都是不一樣；皮肌炎有抗體陽性需寫明是哪種抗體陽性；第三，MDA5有特征性皮疹稱之為潰瘍性的皮疹，是一個獨立的疾病，屬于皮肌炎的一個亞型。
下面王國春教授就這六種類型的皮肌炎各自的臨床特點做了介紹。
Anti-Mi-2型DM，是經(jīng)典的DM，既有典型的皮膚受累又典型的肌肉受累，存在Gottron征和Heliotrope征及四肢的近端的無力。根據(jù)王教授搜集的臨床資料，Mi-2型在整個皮肌炎中占比7.2%，內(nèi)臟受損不常見。常規(guī)的激素免疫制劑治療效果最好，這也從病理上得到了認(rèn)證。Mi-2與其他MSA不同之處在于疾病病緩解，甚至停藥階段，抗體仍然存在，值得進(jìn)一步研究，同時此類疾病也是皮肌炎愈后最好的一類疾病。
Anti–SAE型DM，這類患者存在的有意思現(xiàn)象稱之為包公臉，臉及全身上下皮膚發(fā)黑，也存在嚴(yán)重的肌無力，肺、腎、心臟的受損。這類患者腫瘤發(fā)病風(fēng)險非常高，發(fā)生率和TIF1類似。
Anti-NXP2型，對于風(fēng)濕科大夫來說比較常見，根據(jù)王教授的研究，此類型可以分兩類，一是有鈣質(zhì)沉積，二是有嚴(yán)重的四肢肌無力，稱之為水腫型。鈣質(zhì)沉積型往往見于年輕患者，尤其在兒童皮肌炎當(dāng)中非常常見。這種類型患者雖然沒有嚴(yán)重的內(nèi)臟受損，肌無力表現(xiàn)尚可，但鈣質(zhì)沉積難以得到控制。水腫型表現(xiàn)為嚴(yán)重的肌無力，下肢凹陷性水腫，肌酶明顯升高，可伴有嚴(yán)重的吞咽困難。與少數(shù)HMGCR、SRP吞咽困難存在差異，后者往往是一過性的。此類患者在排除感染后進(jìn)行激素沖擊治療可以得到很好的恢復(fù)。
根據(jù)NXP2抗體的滴度與疾病的活動評分也基本上是吻合的?？贵w的滴度能夠幫助我們來判斷患者的無力癥狀是疾病本身引起的還是其他因素導(dǎo)致的。
Anti-TIF1型DM最重要的特征跟腫瘤密切相關(guān)，可以表現(xiàn)為皮疹，也可以沒有明顯的肌肉受累，皮疹在發(fā)際線部位出現(xiàn)，是非典型皮疹。較早的systemic review曾報道，此抗體陽性對診斷的腫瘤的風(fēng)險敏感性是52%，特異性92%。因此篩查腫瘤是重中之重。當(dāng)TIF1陽性的患者經(jīng)過治療以后，抗體滴度下降，說明將來出現(xiàn)腫瘤的風(fēng)險比較低，若滴度不降甚至更高，需要再篩查腫瘤。發(fā)病三年腫瘤的風(fēng)險最高尤其是發(fā)病第一年，隨著發(fā)病時間的延長腫瘤的風(fēng)險會降低。
Anti-MDA5型DM仍然是目前最難治的一個疾病，是一個謎一樣的疾病。目前認(rèn)識到的一些臨床現(xiàn)象是發(fā)病跟季節(jié)有一定關(guān)系，在秋冬季節(jié)好發(fā)。MDA5與新冠有很強的關(guān)聯(lián)，國內(nèi)外一些研究發(fā)現(xiàn)在新冠患者身上能測到MDA5抗體，但是這種抗體往往是低滴度的。但具體確切的相關(guān)性目前仍沒有一個非常完整的證據(jù)鏈，值得進(jìn)一步探索。此類患者臨床表現(xiàn)第一個特征性是潰瘍性的皮疹，發(fā)生率80%，這種潰瘍性皮疹也可在出現(xiàn)在咽喉部、食道等部位。第二個特征是非瘢痕性的脫發(fā)，特別是在疾病的活動期更明顯，可以協(xié)助診斷。第三個特征是快速進(jìn)展的間質(zhì)性肺病變，這是MDA5最嚴(yán)重的并發(fā)癥。根據(jù)王教授既往研究數(shù)據(jù)MDA5的陽性患者近80%都會發(fā)生快速進(jìn)展的ILD，最新的數(shù)據(jù)也顯示即使經(jīng)過積極的治療，也有50%的患者出現(xiàn)PRILD。因此，對于此類患者最需要關(guān)注的是肺受累，尤其是快速進(jìn)展型的ILD。對于快速進(jìn)展型ILD需不需要做病理一直爭論不休。MDA5需要注意的另一個問題是合并感染，各種感染的風(fēng)險總體非常高，特別是卡氏肺囊蟲的感染在MDA5當(dāng)中非常常見；此外需要關(guān)注MDA5相關(guān)縱膈的氣腫，發(fā)生率10%左右?？v膈氣腫是一個預(yù)后差，死亡率高臨床指標(biāo)，并且絕大部分患者都合并了感染，最常見的是CMV的感染和和真菌的感染，此時需要退激素免疫制劑，加強抗感染的治療。MDA5發(fā)生感染的重要支撐點和低淋巴細(xì)胞血癥相關(guān)，淋巴細(xì)胞數(shù)量少同時質(zhì)量差。依據(jù)這個臨床現(xiàn)象，臨床上可通過最簡單血常規(guī)檢測看淋巴細(xì)胞的數(shù)量能幫助我們判斷MDA5的遠(yuǎn)期結(jié)局。國內(nèi)現(xiàn)在的治療主要是激素、他克莫司，加上環(huán)磷酰胺。MDA5預(yù)后差的因素包括年齡大于50歲，低淋巴細(xì)胞血癥，高鐵蛋白，臨床上RPILD，MDA5的高滴度，治療時要非常慎重。
最后一類就是抗體陰性的DM。隨著研究的深入，這種抗體陰性的DM也許會隨著新的肌炎抗體的發(fā)現(xiàn)再進(jìn)行細(xì)分。
石慧教授講座
講題：抗磷脂綜合征及其腎損害的診治
“一個被低估又極具研究價值的疾病”
石慧教授首先從300年前的一個代表性人物Queen Anne的肖像及她背后的凄慘故事開始講起。畫像中的Anne女王有面部蝶形紅斑、關(guān)節(jié)腫脹、反復(fù)癲癇、鼻出血，妊娠17次，經(jīng)歷14次流產(chǎn)、死胎，剩余的3個胎兒最后也夭折，Anne女王最后因中風(fēng)去世，最終因無子嗣而改朝換代。隨著石教授的娓娓道來，為我們勾勒出一個經(jīng)典的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）繼發(fā)抗磷脂綜合征（APS）的立體畫像，如教科書般的全面、具體又生動形象。隨后石教授又介紹了一個APS領(lǐng)域的鼻祖人物--Graham R.V.Hughes，1983年他在SLE患者血液中發(fā)現(xiàn)了狼瘡抗凝物，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)血栓、流產(chǎn)、某些中樞神經(jīng)損害與狼瘡抗凝物并存時，構(gòu)成了一個獨立的疾病實體，當(dāng)時被定義為“抗磷脂抗體綜合征”，目前稱之為“抗磷脂綜合征”。接下來進(jìn)一步講解了APS的流行病學(xué)、臨床特征及其與SLE的關(guān)系。石教授重點解析了APS的分類標(biāo)準(zhǔn)，指出2006年悉尼APS分類標(biāo)準(zhǔn)的特點及其局限性。重點指出，由于APS臨床表型多樣而具異質(zhì)性，除了經(jīng)典的血栓性APS、產(chǎn)科APS外，還可出現(xiàn)心臟瓣膜病變、溶血性貧血、血小板減少、APS腎病、認(rèn)知功能障礙、皮膚網(wǎng)狀青斑等無法用血栓解釋的臨床表現(xiàn)，目前認(rèn)為與微血管病變相關(guān)?；诖耍?006年的悉尼APS分類標(biāo)準(zhǔn)受到很大挑戰(zhàn)，存在一些不能滿足的臨床需求。歷經(jīng)17年，期盼已久的2023年ACR/EULAR新的分類標(biāo)準(zhǔn)近期正式頒布。該分類標(biāo)準(zhǔn)仍分為臨床標(biāo)準(zhǔn)和實驗室標(biāo)準(zhǔn)，在臨床標(biāo)準(zhǔn)中細(xì)分出了微血管病變，其中急/慢性APS腎病被納入。在實際工作中發(fā)現(xiàn)狼瘡腎炎（LN）與APS腎病并不一樣，后者起病較隱匿，易被忽略，而新的分類標(biāo)準(zhǔn)則提醒我們更應(yīng)關(guān)注此類表現(xiàn)，權(quán)衡腎活檢的時機，早期識別APS腎病。接著，石教授基于APS腎病對查閱的文獻(xiàn)進(jìn)行歸納、梳理，指出高度疑診APS腎病的臨床特征，如早期出現(xiàn)的高血壓或原有高血壓穩(wěn)定狀態(tài)下突然惡化、蛋白尿（＞0.5g/24h）、顯微鏡下血尿、新發(fā)急性腎功能不全，前提為患者存在抗磷脂抗體（aPL）。腎臟病理則為確診APS腎病的金標(biāo)準(zhǔn)，強調(diào)在SLE患者中LN與APS腎病的腎臟病理是完全獨立的。指出，APS腎病的腎臟病理分為急性病變，主要為血栓性微血管?。═MA），表現(xiàn)為小血管、小葉間動脈、腎小球毛細(xì)血管損害，包括內(nèi)皮腫脹、管腔狹窄、閉塞或血栓形成；慢性病變主要表現(xiàn)為纖維內(nèi)膜增生、局灶性皮質(zhì)萎縮、小管甲狀腺化、動脈和小動脈硬化閉塞，后出現(xiàn)管腔狹窄和局部缺血等。實際上很多患者腎臟病理表現(xiàn)為急、慢性病變并存。隨后，石教授又對自己團(tuán)隊APS患者的腎臟病理結(jié)合病史進(jìn)行了詳細(xì)解讀，從形態(tài)學(xué)維度加深了與會者對APS腎病的理解。接著，石教授又從APS腎病的發(fā)病機制到APS腎病臨床研究進(jìn)展進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。指出，目前APS治療主要基于抗凝/抗板、腎素-血管緊張素抑制劑、血漿置換、他汀類及靶向治療，如靶向B細(xì)胞、CD38，IFN通路抑制劑、mTOR途徑抑制劑、補體抑制劑等，仍需深入研究與探討。最后，石教授基于APS腎病存在的問題及未來方向提出了一些困惑與挑戰(zhàn)，引發(fā)了線上、線下腎臟學(xué)科及風(fēng)濕學(xué)科專家及同道們的深入思考與共鳴。
【點評討論】
余晨 教授
非常感謝謝院生教授的邀請，此次會議我學(xué)到很多。第一，皮肌炎（DM）可能腎臟病變相對少一些，所以腎臟科接觸的更少，聽了王國春教授的授課，學(xué)習(xí)到了DM分為6種亞型，臨床表型多樣，異質(zhì)性很強。提到SAE型DM面部有色素沉著樣表現(xiàn)，似“包公臉“。自新冠以來，有些患者面部皮膚變黑，是否激發(fā)了某種免疫反應(yīng)出現(xiàn)了一些抗體，所以要提高警惕。我想請教王教授幾個問題：
第一個問題，我們腎臟科經(jīng)常檢測的ENA譜里有抗JO-1抗體、抗SCL-70抗體，它對皮肌炎、硬皮病是有價值的，目前有諸多肌炎特異性抗體可對DM進(jìn)行診斷及分型，像這樣的一些抗體陽性，還有沒有它的意義和價值所在？
第二個問題，新冠后有些患者皮膚變黑，是否這個抗體陽性激發(fā)了皮膚色素沉著？
第三個問題，想請教石教授，我們曾在10余年前發(fā)表了一篇文章，報道了一個看似非常典型的APS的案例，該患者女性，34歲，在孕19周時發(fā)生死胎，10天后因腦梗死、雙腎梗死、雙下肢腓靜脈血栓形成，疑似肺梗死來我院，入院后發(fā)現(xiàn)有貧血、白蛋白低、腎功能正常，24小時尿蛋白定量2克多，病情逐漸加重出現(xiàn)抽搐、偏癱，腦梗死等死亡，病程中曾完善腎活檢，提示慢性血栓性微血管病，但曾反復(fù)檢測抗磷脂抗體均陰性，患者是否可能為磷脂抗體陰性的APS？同時該患者也發(fā)現(xiàn)了左下肺腺癌，伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，還是腫瘤導(dǎo)致的促凝物質(zhì)增加的一種獲得性易栓癥呢？
王國春教授：您的問題很好，但不太好回答，我嘗試解答。
第一個問題，確實肌炎有其自身的一套抗體譜，ANA譜中也有一個抗JO-1抗體，但不能定量。但肌炎抗體譜中包括了5種抗合成酶抗體（其中包括了抗JO-1抗體），還有5種皮肌炎特異性抗體及免疫介導(dǎo)性壞死性肌病中的特異性抗體，總共10余種。但目前醫(yī)保尚不能收費，所以大部分需要到第三方去檢測。
第二個問題，就是您問的抗體與這種臨床癥狀的關(guān)系，其實都說不清楚。到底這個抗體是否具有致病性，以及它從通過哪條通路發(fā)生與致病的，包括像JO-1抗體、MDA5抗體的機制等，仍需深入探索與研究?？傊?，抗體與臨床癥狀的聯(lián)系，目前仍然是不清楚的。
石慧教授：這個案例很精彩，雖然最后病人的結(jié)局不是很好。如果該病人的抗磷脂抗體都是陽性的，那么要高度懷疑為災(zāi)難性APS，因為在短期之內(nèi)多部位血管的栓塞，很可惜，這個病人抗磷脂抗體是陰性的。臨床上確實有一部分病人從表型上高度疑似APS，但確實找不到抗磷脂抗體，因此國際上也提出了“血清陰性抗磷脂綜合征（seronegative APS）“的假說。但從我們的診治經(jīng)驗來看，通常不會輕易下此診斷。首先，我們可能要排除掉其他病因，因為APS只是血栓形成中的一個病因，因此需要做全面的鑒別診斷。同時該患者還存在肺癌縱膈轉(zhuǎn)移的情況，這些栓塞到底是血栓還是癌栓，可能比較難以確定；其次，（該患者沒有狼瘡病史，狼瘡的自身抗體也是陰性的，患者已婚已育，孕4產(chǎn)1，可能存在多次流產(chǎn)—余晨教授補充病史）患者沒有自身免疫性疾病背景，早期流產(chǎn)也有多種因素，如染色體異?；蚱渌麊栴}。所以，需要更加仔細(xì)的去甄別。但總體來說，它可能是一種血栓的級聯(lián)風(fēng)暴。如果它不是癌栓引起的，它的血管內(nèi)皮的功能確實是有問題的，可能在妊娠或者感染的基礎(chǔ)上誘發(fā)了整個機體多處血栓的級聯(lián)反應(yīng)。但對于APS的診斷要打問號或者說可能不會特別輕易的去下APS這個診斷。
余晨教授： 對于這種血清陰性的都放到一個大大垃圾簍里，用易栓癥去診斷嗎？
石慧教授：基于易栓癥，可能需要去排除有無基因變異導(dǎo)致的遺傳性易栓癥，需要做易栓癥基因的panel去篩查。我們所說的易栓癥通常是和遺傳因素相關(guān)的，對于獲得性易栓癥，我們好像很少會去扣一個大帽子，說它是一個獲得性的易栓癥。
王國春教授：這個案例確實非常有意思，它首先肯定是易栓癥，腫瘤就是易栓癥的一條危險因素。還有一個就像石教授所講，可能要提前檢測有無抗凝蛋白缺陷，如蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥等這種跟基因突變相關(guān)的因素，當(dāng)然這個是無法往回倒了。但這個患者屬于大的易栓癥范疇是可以的。因為這個患者確實沒有自身抗體及抗磷脂抗體。我們也碰到過類似的患者，開始以血栓起病的，最后查就是個腫瘤，其他都診斷不上。這個屬于非常特殊的一些類型。
楊彥芳 教授
非常感謝兩位教授做了精彩的講座，對于皮肌炎腎損害，就像王國春教授所說，相對于皮肌炎導(dǎo)致的心肺損害而言，腎臟損害相對少見一些。我查閱了相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)皮肌炎或者多發(fā)性肌炎合并腎損害其實并不罕見。國外學(xué)者報道顯示，特發(fā)性炎性肌病患者的腎臟損害達(dá)到23.3%，國內(nèi)學(xué)者報道為20.3%。所以，總體來說它發(fā)生率并不是太低。但是臨床表現(xiàn)相對來不算很重，主要為鏡下血尿、蛋白尿，甚至可有輕度的腎功能損害。從整體的報道的病例來看主要分兩個方面，一個是急性腎損傷，常常表現(xiàn)為少尿、無尿、血肌酐快速升高，多數(shù)與廣泛性的橫紋肌溶解，肌紅蛋白堵塞腎小管導(dǎo)致急性腎功能不全相關(guān)。另一類報道較多的是慢性腎小球腎炎，主要是血尿、少到大等量的蛋白、輕度腎功能損害，腎臟病理多為系膜增生性腎炎、FSGS、或合并IgA腎病或紫癜性腎炎的表現(xiàn)。我在2004年收到一例由風(fēng)濕科轉(zhuǎn)來的皮肌炎合并腎臟損害的患者，表現(xiàn)為中等量的蛋白尿、血尿、腎功能正常。腎活檢提示，系膜增生性腎小球腎炎，因為風(fēng)濕科已經(jīng)用了激素和免疫制劑，所以這個病人預(yù)后很好，蛋白尿后續(xù)轉(zhuǎn)陰?？傊?，肌炎合并腎臟損害似乎并不少見，總體報道在20%~25%。很多時候表現(xiàn)為血尿、少到中等量蛋白尿，腎功能正常，在臨床上不是那么重，可能沒有引起重視或存在漏診的情況。我們的體會是對于SLE/LN患者突然出現(xiàn)少尿、血尿、血肌酐增高，出現(xiàn)了急性腎衰竭，除了考慮RPGN外，還要高度懷疑有沒有狼瘡合并APS腎病的情況。我曾遇到過一個SLE患者，當(dāng)時出現(xiàn)了血尿、蛋白尿、腎功能損害，做腎活檢之后，除了TMA之外的話，確實微血栓的形成比較多。所以，除了予以激素、免疫抑制劑外，還用了血漿置換、免疫吸附治療，感覺比一般LN患者恢復(fù)時間要長一些。另一個病人是一個產(chǎn)婦，先兆子癇早產(chǎn)，做剖宮產(chǎn)手術(shù)，因出血較多做了子宮摘除，隨后出現(xiàn)了少尿、無尿，當(dāng)時考慮是否出血太多導(dǎo)致急性腎小管壞死，外院腎活檢提示典型的、多發(fā)的腎小球內(nèi)血栓形成，最后考慮是血栓性微血管病而轉(zhuǎn)入我院，檢測的抗磷脂抗體滴度較低，我們采取了血漿置換、血透等治療。我想請教石教授，關(guān)于APS的一些新型抗磷脂抗體對臨床的診斷意義？目前能做的項目有哪些？以指導(dǎo)臨床更好的發(fā)現(xiàn)這一類疾病。
王國春教授：楊主任談到的觀點是肌炎合并腎臟受累的情況確實文獻(xiàn)報道比較高，文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)有關(guān)肌炎或皮肌炎腎臟受累羅列起來確實可達(dá)到20%以上，但是，它通常沒有特異性，也許關(guān)注的少，或者是它相對比較輕，激素、免疫抑制劑治療后腎臟很快就恢復(fù)了?？傊?，肌炎相關(guān)腎損害相對還是常見的，并不是罕見，我非常贊同楊主任的觀點。
石慧教授：謝謝楊教授的提問，其實我可能剛剛沒講清楚，文獻(xiàn)報道的是狼瘡的病人當(dāng)中出現(xiàn)aPLs陽性的病人或者說已經(jīng)診斷了APS合并狼瘡的這些病人當(dāng)中，APS腎病發(fā)生率在30%-60%不等。一定要有抗磷脂抗體存在是前提，有可能它只有抗體，但是還沒有其他的APS的臨床表現(xiàn)，那么這個也算。另外的話，就是它已經(jīng)明確的是APS診斷的這兩個群體。我們的隊列之前關(guān)注的很少，尤其像原發(fā)性APS，做腎穿明確的APS腎病大概不到20例，也許與我們做腎活檢可能沒有國外那么積極有關(guān)。第二個問題是剛剛楊教授提到的標(biāo)準(zhǔn)外抗體的應(yīng)用。確實，臨床上有一些病人，其標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的抗體沒有或者滴度很低，達(dá)不到診斷標(biāo)準(zhǔn)，但臨床又高度疑診APS，此時會考慮檢測一些標(biāo)準(zhǔn)外抗體，一些新型的抗體。我們之前也做過這方面的研究工作，像IgG/IgM型的PS/PT抗體，還有一些標(biāo)準(zhǔn)外抗體，如IgA型的aCL和β2GPI抗體，如果其他抗體均陰性，單獨的一個孤立型的IgA型的APL出現(xiàn)也是有一定臨床價值的。另外還有β2GPI結(jié)構(gòu)域I抗體、膜聯(lián)蛋白抗體等?？赡苓@些抗體確實有一定的補充的價值，但是如果確實標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的aPLs沒有，只有這些標(biāo)準(zhǔn)外aPLs去確診APS，我覺得可能還是要慎重一點，除非這個病人確實臨床表現(xiàn)非常的像，沒有這些診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的aPLs，可能有新的抗體可以考慮。因為，在新的分類標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)之前，有很強的呼聲將PS/PT等新型抗體納入到新的分類標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)中，但是即便這個很強的呼聲之后，仍然沒有納入新的標(biāo)準(zhǔn)外的抗體，我覺得還是有他們的道理，以及其背后的意義所在。所以，我覺得我們可能還是要相對的傾向于保守一點，還是希望能有標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的aPLs的出現(xiàn)來診斷APS。
李芬 教授
非常感謝謝院生教授的邀請，能夠參加腎病月月壇，與腎內(nèi)科老師一起學(xué)習(xí)與探討。
風(fēng)濕免疫科是個新學(xué)科，從傳統(tǒng)的認(rèn)知上風(fēng)濕免疫病很簡單，但是隨著免疫學(xué)檢測技術(shù)的飛速發(fā)展，帶來了對學(xué)科的深入認(rèn)知。今天，風(fēng)濕科的兩位老師，講了風(fēng)濕科最復(fù)雜的兩個病，對于參會的腎病科的老師來說，覺得很復(fù)雜，這是可以理解的，像APS腎病，腎臟科老師可能還會遇到，但是像肌炎患者，腎科老師一般很難碰到。在肌炎的多學(xué)科合作MDT團(tuán)隊，主要是來自風(fēng)濕科、神經(jīng)內(nèi)科、骨科、心內(nèi)科等的專家。
我想借此機會，請教王國春教授一個問題：臨床碰到個別的疑難的病例，中年45歲女性患者，無心血管高危因素，出現(xiàn)了心肌病變，相關(guān)基因檢測，沒有異常發(fā)現(xiàn)。免疫學(xué)檢測，出現(xiàn)我們風(fēng)濕科老師最不喜歡的一個RO-52抗體陽性。病人臨床表現(xiàn)為心衰，心內(nèi)科診斷“炎性心肌病”，考慮與自身免疫異常有關(guān)，讓患者轉(zhuǎn)診風(fēng)濕科進(jìn)一步治療，半年到1年后，風(fēng)濕科的治療效果，不是非常理想，心衰指標(biāo)，腦鈉肽還是有五百多，又似乎有一點若有若無的效果，經(jīng)過我和心內(nèi)科會診后至少可以居家和門診治療，每1-2個月門診復(fù)查，畢竟患者免疫治療之前的3個月內(nèi)多家醫(yī)院住院治療。借此，請教王國春老師，是否可以解釋為多發(fā)性肌炎，抗體陰性，主要靶器官在心肌？免疫系統(tǒng)疾病，分器官特異性自身免疫病和非器官特異性自身免疫病。我們知道，甲狀腺、胰腺，都有器官特異性自身免疫病，但心臟的器官特異性自身免疫病，我們平常都講的很少很少。我的這個患者，治療1年后，肌酶總是300多、肌鈣蛋白180、腦鈉肽500-600，目前的治療方案是：每天2片激素、2片嗎替麥考酚酯，病人自己基本滿意，因為患者在之前的三個月內(nèi)不停的住院，，您的肌炎病人非常多、經(jīng)驗豐富，我想請教一下，您在心肌損害方面的經(jīng)驗和體會。
王國春教授：謝謝李芬主任，很好的問題，臨床問題層出不窮。我參加了ENMC的肌炎抗體的共識會，評價RO-52抗體作用的牽頭專家是一位荷蘭學(xué)者。他們做了很多實驗，覺得RO-52抗體是個“垃圾”，說不清楚，不要管它，當(dāng)然這只是他的一個評價。確實，不管在ANA譜還是肌炎譜中RO-52抗體無處不在，幾乎陽性率是最高的，有時候ANA陰性它都陽性，那到底什么程度是有價值，什么是沒價值的，我們不清楚。但我們也不能說這么絕對，我們不認(rèn)識的東西，就是說他沒用，這也不行。所以，就像您說的這個問題，我覺得是值得研究的，有器官特異性的，我覺得是對的，心臟以前認(rèn)為沒有免疫原性，我覺得現(xiàn)在觀念都推翻了。確實是可能存在跟免疫相關(guān)的，而且更重要的，你的臨床治療有效，這是最重要的證據(jù)，我覺得就大膽往前探索吧，我也回答不了這個問題。
唐琳 教授
之前唐教授所在科室是腎病風(fēng)濕科，唐教授的臨床經(jīng)驗是風(fēng)濕病經(jīng)常累及腎臟，常見的是狼瘡、干燥綜合征，但當(dāng)唐教授成為風(fēng)濕科醫(yī)生以后，發(fā)現(xiàn)肺是一個更容易受累臟器，尤其炎性肌病，比如說抗合成酶綜合征，抗MDA5抗體陽性的炎性肌病，如果累及肺，其特點類似于腎臟的RPGN，進(jìn)展迅速。對于MDA5陽性的皮肌炎，需要重點關(guān)注的是合并感染和并發(fā)間質(zhì)肺，目前唐教授所在醫(yī)院能夠開展肌炎抗體譜的檢測，對于臨床及時準(zhǔn)確的診斷提供了便利條件。對于石慧教授所講的APS腎受累，唐教授更常見的是狼瘡的合并APS累及到腎臟，或者是caps累及到腎臟來不及來做腎活檢。對于治療方案，血漿置換首選，但有些患者入院時血小板非常低，可能穿刺困難，行丙球沖擊、CD20效果都不佳，因此治療方案存在困難，需要追蹤疾病的進(jìn)展。
陳竹 教授
陳竹教授指出對于皮肌炎、多發(fā)性肌炎及APS的腎臟損害，關(guān)注度還不夠。陳教授檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)上述疾病腎臟的累及發(fā)病率不低，也不是罕見?？赡艽蠹抑瓣P(guān)注到更多的皮肌炎相關(guān)的皮疹損害、肺、肌肉的受累。肺受累在皮肌炎、抗合成酶綜合征中對風(fēng)濕科醫(yī)生來說是一個非常大的挑戰(zhàn)，尤其是在MDA5患者當(dāng)中，到目前為止死亡率很高。盡管有新的靶向藥物，有小分子的抑制劑，有小型的臨床實驗結(jié)果，但總體來說還是有很多患者應(yīng)答不佳。陳教授向王教授請教一個問題，對于 MDA5陽性的患者出現(xiàn)RPILD，在臨床上進(jìn)行肺泡灌洗，存在風(fēng)險，如何去評估患者是否需要做肺泡灌洗？尤其是臨床懷疑患者存在感染，特別是PJP對臨床診斷價值比較大。如果不做肺泡灌洗，只能根據(jù)影像學(xué)判斷，根據(jù)經(jīng)驗性治療，也存在不確定性，但做肺泡灌洗，會出現(xiàn)患者病情加重的情況，引發(fā)患者家屬不滿。
王國春教授：王教授根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗，肺泡灌洗總體的這種不良反應(yīng)率大概10%，概率還是很低，總體從獲益來說，絕對是獲益要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于出現(xiàn)的問題。肺泡灌洗不僅可行常規(guī)的檢查，更重要的是可以送檢NGS，其結(jié)果對臨床非常有幫助。因此只要患者一般能耐受，王教授推薦做肺泡灌洗，但需要非常有經(jīng)驗的呼吸科醫(yī)生參與。
最后，謝院生教授對本次論壇進(jìn)行了總結(jié)。
一、在臨床上，如果患者出現(xiàn)肌無力、肌痛或者是肌酶增高，要考慮到有肌炎的可能性。特發(fā)性炎性肌病包括皮肌炎、多發(fā)性肌炎和抗合成酶綜合征等，在臨床中常規(guī)的ENA抗體譜中可查抗Jo-1抗體，是抗合成酶綜合征肌炎中的一種抗體。
二、皮肌炎分為六種類型，其中五種有不同的抗體，第六種是抗體陰性的皮肌炎。
1、抗Mi-2抗體陽性型，有典型的皮疹和近端肌無力，激素和免疫制劑治療效果好；
2、抗SAE抗體陽性型，患者出現(xiàn)黑色素沉積的包公臉時，需查此抗體，另外此抗體陽性需注意腫瘤的篩查；
3、抗NXP2抗體陽性型，有兩種類型，一是鈣質(zhì)沉積型，類似尿毒癥或透析患者的鈣化防御，全身軟組織、血管的鈣化，使用硫代硫酸鈉配合中醫(yī)活血化瘀通絡(luò)等治療是否對此類疾病有一定的幫助？二是水腫型，以嚴(yán)重的肌無力及水腫為主，激素沖擊治療可能會收到好的效果；
4、抗TIF1抗體陽性型，陽性者一定要查腫瘤；
5、抗MDA5抗體陽性型，這類疾病比較復(fù)雜，如果發(fā)現(xiàn)皮膚、黏膜有深部潰瘍、快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺炎，需要篩查此抗體；這類患者進(jìn)展快，愈后差，治療困難；
6、抗體陰性皮肌炎。
三、在臨床上碰到肌酶明顯升高、出現(xiàn)大量肌紅蛋白堵塞腎小管，導(dǎo)致急性腎衰竭，有可能是嚴(yán)重的肌炎導(dǎo)致，在找不到病因的情況下需要考慮是不是免疫相關(guān)性的肌炎。
四、在臨床上碰到廣泛性血栓即易栓癥的患者、多次妊娠失敗、肢端遠(yuǎn)端壞疽的患者，要考慮到抗磷脂綜合征，要去查抗磷脂抗體，狼瘡抗凝物L(fēng)A、抗心磷脂抗體ACL、抗β2GPI三種抗體中任何一種抗磷脂抗體陽性超過三個月都是要考慮抗磷脂綜合征。抗磷脂抗體陽性的患者三分之一到三分之二會出現(xiàn)腎損害，蛋白尿、血尿和腎功能不全。對于消耗性血小板減少、D二聚體特別高的高凝狀態(tài)的患者要注意抗磷脂抗體的篩查。
五、肌炎腎損害不少見，但臨床易忽視，原因可能是經(jīng)過對肌炎的治療，腎臟損害可能減輕。皮肌炎的患者發(fā)生肺損傷可能比腎臟損傷明顯，更多見、更嚴(yán)重一些。
六、關(guān)于抗磷脂抗體綜合征的患者要不要做腎穿，謝教授認(rèn)為及時治療是第一位的，腎穿可以等到下一步再做，以免耽誤病情。因為抗磷脂綜合征有急性和慢性損害，急性損傷，比如說內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、血栓形成是可逆的，積極治療可以逆轉(zhuǎn)，而內(nèi)皮細(xì)胞腫脹時間非常短，需要抓住時機；如果血管壁增厚、血管狹窄，無法逆轉(zhuǎn)。
七、在治療上，除了激素和免疫制劑以外，中藥的扶正祛邪、活血化瘀對于抗磷脂綜合征及其腎損害，在某種程度上，可以起到一加一大于一甚至大于二的作用。
最后，謝教授再次感謝兩位講者王國春教授和石慧教授，感謝五位點評討論嘉賓余晨教授、楊彥芳教授、李芬教授、唐琳教授以及陳竹教授，感謝線上的1萬5千多名參會者，感謝論壇幕后全體工作人員的辛勤付出和聰明智慧。
至此，本期論壇成功落下帷幕。
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